Осложнения, связанные с фармакогенетикой анестезиологических препаратов

Непереносимость различных медикаментов вызвала к жизни новую отрасль медицины, изучающую наследственные варианты реак­ций на лекарственные препараты, — фармакогенетику [Kolow, 1962]. Для практической анестезиологии в настоящее время имеют значение следующие состояния.

Ферментные энзимопатии. Большинство слу­чаев повышенной чувствительности к сукцинилхолину, сопровождающихся длительным апноэ (до 1,5 ч) после однократного введе­ния препаратов у практически здоровых лиц, объясняется наличием атипичной псевдохолинэстеразы или полным отсутствием холинэстеразы (частота 1:2000). Электромиографически установлено, что при этом очень быстро развивается 2-я фаза блока. Действие препарата удлиняется только у лиц, гомози­готных для атипичных и немых генов. Другие члены семьи тоже могут иметь эти аномалии, так что сбор анамнестических сведений в дан­ном случае приобретает особое значение. Таким больным следует сообщить о подоб­ных осложнениях при применении миорелаксантов, чтобы предупредить рецидив и их возникновение у других членов семьи. Уже упоминалось о необходимости оценки эффек­та первой дозы сукцинилхолина у всех больных как важном шаге по предупреждению продленного апноэ.

Врожденные болезни обмена. Серьезные проблемы могут возникать при проведении анестезии у больных с врожденной миотонией (Томпсона): введение сукцинилхолина провоцирует приступ миотонии, который сильно затрудняет принудительную вентиля­цию. Чувствительность этих больных к барбитуратам также изменена. Субклиническая форма миотонии Томпсона считается одной из наиболее доказанных причин такого грозного осложнения, как злокачественная гипертермия. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Члены семьи имеют незна­чительные мышечные отклонения: мышечные судороги, птоз, косоглазие, кифосколиоз. Характерен повышенный уровень сыворо­точных ферментов — креатинфосфокиназы и альдолазы.

Наркоз и релаксанты провоцируют генети­ческий дефект саркоплазмы. В клинической картине выделяют 3 варианта: повышение температуры наблюдается вскоре после вве­дения сукцинилхолина и анестетиков; перво­начальная реакция на сукцинилхолин нор­мальная, но затем появляются мышечная ригидность и повышение температуры; повы­шение температуры не сочетается с ригид­ностью мышц и не зависит от сукцинил­холина.

Ригидность мышц наблюдается у 3/4 этих больных, большинство из которых моложе 20 лет. Первым признаком осложнения мо­жет быть ригидность жевательных мышц, затрудняющая интубацию, и отсутствие ре­лаксации. Это должно послужить сигналом для исследования креатинфосфокиназы. Пла­новую операцию следует отложить, а в ургентных случаях использовать закись азота и препараты для НЛА. При отсроченном развитии синдрома внезапно появляется тахи­кардия, она угрожающе прогрессирует. При тахикардии в ответ на введение сукцинилхо­лина срочно начинают термометрию. При развитии синдрома сознание отсутствует, вы­ражены мышечная ригидность, цианоз. Нарастают метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия. Нарушается свертываемость крови, появля­ются миоглобинурия и признаки снижения диуреза. По сводной статистике, смерть наступает в 64% случаев. Спасти больного могут только ранние диагностика и интенсив­ная терапия.

Гемоглобинопатии включают большую группу наследственных заболеваний. В анес­тезиологическом аспекте наибольшее значе­ние имеют больные серповидноклеточной анемией. Для этих больных характерно заме­щение нормального гемоглобина (НbА) на аномальный (HbS). При тяжелых формах болезни обнаруживается только аномальный HbS, а при легких формах его содержание достигает 30 — 40 %. Аномальная форма очень неустойчива   к    различным    физическим    и химическим воздействиям, особенно к умень­шению Р02. При его снижении HbS кристаллизуется, эритроциты принимают серповид­ную форму и могут разрушаться. Следствием этого являются анемия, окклюзия капилля­ров и венозные тромбозы, инфаркты или геморрагии в жизненно важные органы. Наркоз, если он сопровождается даже кратковременной гипоксией, может спрово­цировать криз у этих больных.

Профилактика анестезиологических осложнений заключается в недопущении эпи­зодов гипоксии, ацидоза и циркуляторных нарушений; не рекомендуется применять жгуты и турникеты. При стойком снижении содержания гемоглобина неясной этиологии ниже 11 г% (110 г/л) целесообразно иссле­дование эритроцитов на HbS (электрофорез, специальные наборы). Больные этим заболе­ванием нуждаются в тщательном контроле реологических показателей крови: увеличение содержания гемоглобина выше 8 г% (80 г/л) с помощью гемотрансфузий может увеличить вязкость крови и повысить опасность нару­шений в микроциркуляторном русле. В связи с этим целесообразно применение низкомо­лекулярных декстранов. Поскольку кривая диссоциации кислорода компенсаторно сме­щена вправо, опасность последствий даже компенсированного ацидоза у этих больных весьма значительна (гемическая гипоксия) и бывает полезным профилактическое при­менение гидрокарбоната натрия.

При выборе метода анестезии предпочте­ние отдают местной анестезии; при необхо­димости общего обезболивания должна быть предусмотрена возможность подачи газонар­котической смеси с большим содержанием кислорода. В послеоперационном периоде эти больные нуждаются в профилактическом применении антикоагулянтов и других мероприятиях по предупреждению легочной эмболии.

Порфирия относится к наследственным за­болеваниям, связанным с нарушением обмена металлов. Протопорфирин является пред­шественником гема и в свою очередь обра­зуется из глицина и янтарной кислоты. Нарушения обмена порфиринов могут быть в различных клетках организма, но прежде всего в эритробластах и в печени. Различают рецессивно и доминантно наследуемую эритропоэтическую порфирию; доминантно на­следуемую острую перемежающуюся пече­ночную порфирию, протекающую в выра­женной и латентной формах; печеночную доминантно наследуемую смешанную пор­фирию, протекающую в нескольких клини­ческих формах.

Анестезиологи чаще сталкиваются с до­минантно наследуемой эритропоэтической и острой перемежающейся порфирией. Распо­знавание первой облегчает фотодерматоз у больных, по поводу чего они обычно ле­чатся у дерматолога. Острая перемежаю­щаяся   порфирия   характеризуется   частыми приступами болей в животе, сопровождаю­щимися повышением температуры, и раз­нообразными изменениями нервной системы, чаще полиневритами. Часто страдают череп­ные нервы и особенно блуждающий нерв. Основным диагностическим признаком является выделение порфобилиногена с мочой. Латентная форма заболевания может долго ничем не проявляться, а острый приступ провоцирует инфекция, прием алкоголя, бар­битуратов или сульфаниламидных препаратов. Внутривенное введение этим больным барбитуратов вызывает криз: параличи вслед­ствие демиелинизации нервов, тяжелую ды­хательную недостаточность и нередко смерть.

«Беспричинная» гематурия у больного, ко­торому планируется операция в условиях общей анестезии, позволяет заподозрить порфирию. Для уточнения диагноза необходимо исследовать мочу на уропорфирин. Исполь­зование барбитуратов для премедикации и введения в наркоз у этих больных катего­рически противопоказано. Препаратами вы­бора считают сомбревин и альтезин. Не ре­комендуется применять фторотан и хлоро­форм. Следует помнить, что нарушение порфиринового обмена может быть результатом токсического повреждения печени (так назы­ваемая симптоматическая порфирия) при ле­чении противоопухолевыми препаратами (5-фторурацил, эндоксан, циклофосфан и др.).