Осложнения, связанные с фармакогенетикой анестезиологических препаратов
Непереносимость различных медикаментов вызвала к жизни новую отрасль медицины, изучающую наследственные варианты реакций на лекарственные препараты, — фармакогенетику [Kolow, 1962]. Для практической анестезиологии в настоящее время имеют значение следующие состояния.
Ферментные энзимопатии. Большинство случаев повышенной чувствительности к сукцинилхолину, сопровождающихся длительным апноэ (до 1,5 ч) после однократного введения препаратов у практически здоровых лиц, объясняется наличием атипичной псевдохолинэстеразы или полным отсутствием холинэстеразы (частота 1:2000). Электромиографически установлено, что при этом очень быстро развивается 2-я фаза блока. Действие препарата удлиняется только у лиц, гомозиготных для атипичных и немых генов. Другие члены семьи тоже могут иметь эти аномалии, так что сбор анамнестических сведений в данном случае приобретает особое значение. Таким больным следует сообщить о подобных осложнениях при применении миорелаксантов, чтобы предупредить рецидив и их возникновение у других членов семьи. Уже упоминалось о необходимости оценки эффекта первой дозы сукцинилхолина у всех больных как важном шаге по предупреждению продленного апноэ.
Врожденные болезни обмена. Серьезные проблемы могут возникать при проведении анестезии у больных с врожденной миотонией (Томпсона): введение сукцинилхолина провоцирует приступ миотонии, который сильно затрудняет принудительную вентиляцию. Чувствительность этих больных к барбитуратам также изменена. Субклиническая форма миотонии Томпсона считается одной из наиболее доказанных причин такого грозного осложнения, как злокачественная гипертермия. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Члены семьи имеют незначительные мышечные отклонения: мышечные судороги, птоз, косоглазие, кифосколиоз. Характерен повышенный уровень сывороточных ферментов — креатинфосфокиназы и альдолазы.
Наркоз и релаксанты провоцируют генетический дефект саркоплазмы. В клинической картине выделяют 3 варианта: повышение температуры наблюдается вскоре после введения сукцинилхолина и анестетиков; первоначальная реакция на сукцинилхолин нормальная, но затем появляются мышечная ригидность и повышение температуры; повышение температуры не сочетается с ригидностью мышц и не зависит от сукцинилхолина.
Ригидность мышц наблюдается у 3/4 этих больных, большинство из которых моложе 20 лет. Первым признаком осложнения может быть ригидность жевательных мышц, затрудняющая интубацию, и отсутствие релаксации. Это должно послужить сигналом для исследования креатинфосфокиназы. Плановую операцию следует отложить, а в ургентных случаях использовать закись азота и препараты для НЛА. При отсроченном развитии синдрома внезапно появляется тахикардия, она угрожающе прогрессирует. При тахикардии в ответ на введение сукцинилхолина срочно начинают термометрию. При развитии синдрома сознание отсутствует, выражены мышечная ригидность, цианоз. Нарастают метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия. Нарушается свертываемость крови, появляются миоглобинурия и признаки снижения диуреза. По сводной статистике, смерть наступает в 64% случаев. Спасти больного могут только ранние диагностика и интенсивная терапия.
Гемоглобинопатии включают большую группу наследственных заболеваний. В анестезиологическом аспекте наибольшее значение имеют больные серповидноклеточной анемией. Для этих больных характерно замещение нормального гемоглобина (НbА) на аномальный (HbS). При тяжелых формах болезни обнаруживается только аномальный HbS, а при легких формах его содержание достигает 30 — 40 %. Аномальная форма очень неустойчива к различным физическим и химическим воздействиям, особенно к уменьшению Р02. При его снижении HbS кристаллизуется, эритроциты принимают серповидную форму и могут разрушаться. Следствием этого являются анемия, окклюзия капилляров и венозные тромбозы, инфаркты или геморрагии в жизненно важные органы. Наркоз, если он сопровождается даже кратковременной гипоксией, может спровоцировать криз у этих больных.
Профилактика анестезиологических осложнений заключается в недопущении эпизодов гипоксии, ацидоза и циркуляторных нарушений; не рекомендуется применять жгуты и турникеты. При стойком снижении содержания гемоглобина неясной этиологии ниже 11 г% (110 г/л) целесообразно исследование эритроцитов на HbS (электрофорез, специальные наборы). Больные этим заболеванием нуждаются в тщательном контроле реологических показателей крови: увеличение содержания гемоглобина выше 8 г% (80 г/л) с помощью гемотрансфузий может увеличить вязкость крови и повысить опасность нарушений в микроциркуляторном русле. В связи с этим целесообразно применение низкомолекулярных декстранов. Поскольку кривая диссоциации кислорода компенсаторно смещена вправо, опасность последствий даже компенсированного ацидоза у этих больных весьма значительна (гемическая гипоксия) и бывает полезным профилактическое применение гидрокарбоната натрия.
При выборе метода анестезии предпочтение отдают местной анестезии; при необходимости общего обезболивания должна быть предусмотрена возможность подачи газонаркотической смеси с большим содержанием кислорода. В послеоперационном периоде эти больные нуждаются в профилактическом применении антикоагулянтов и других мероприятиях по предупреждению легочной эмболии.
Порфирия относится к наследственным заболеваниям, связанным с нарушением обмена металлов. Протопорфирин является предшественником гема и в свою очередь образуется из глицина и янтарной кислоты. Нарушения обмена порфиринов могут быть в различных клетках организма, но прежде всего в эритробластах и в печени. Различают рецессивно и доминантно наследуемую эритропоэтическую порфирию; доминантно наследуемую острую перемежающуюся печеночную порфирию, протекающую в выраженной и латентной формах; печеночную доминантно наследуемую смешанную порфирию, протекающую в нескольких клинических формах.
Анестезиологи чаще сталкиваются с доминантно наследуемой эритропоэтической и острой перемежающейся порфирией. Распознавание первой облегчает фотодерматоз у больных, по поводу чего они обычно лечатся у дерматолога. Острая перемежающаяся порфирия характеризуется частыми приступами болей в животе, сопровождающимися повышением температуры, и разнообразными изменениями нервной системы, чаще полиневритами. Часто страдают черепные нервы и особенно блуждающий нерв. Основным диагностическим признаком является выделение порфобилиногена с мочой. Латентная форма заболевания может долго ничем не проявляться, а острый приступ провоцирует инфекция, прием алкоголя, барбитуратов или сульфаниламидных препаратов. Внутривенное введение этим больным барбитуратов вызывает криз: параличи вследствие демиелинизации нервов, тяжелую дыхательную недостаточность и нередко смерть.
«Беспричинная» гематурия у больного, которому планируется операция в условиях общей анестезии, позволяет заподозрить порфирию. Для уточнения диагноза необходимо исследовать мочу на уропорфирин. Использование барбитуратов для премедикации и введения в наркоз у этих больных категорически противопоказано. Препаратами выбора считают сомбревин и альтезин. Не рекомендуется применять фторотан и хлороформ. Следует помнить, что нарушение порфиринового обмена может быть результатом токсического повреждения печени (так называемая симптоматическая порфирия) при лечении противоопухолевыми препаратами (5-фторурацил, эндоксан, циклофосфан и др.).